ФУКОИДАН подавляет метастазирование раковой опухоли

При раке многие клетки развивают способность проникать в соседние тканевые компоненты своего первичного органа и распространяться на другие органы. Этот процесс называется метастазированием и включает несколько этапов, включая изменение клеточных адгезий, подвижность клеток, устойчивость к внеклеточным сигналам смерти и нарушение базальной мембраны и внеклеточного матрикса. Метастазы являются причиной более 90% смертей от рака из-за своей системной природы и более высокой лекарственной устойчивости. В целом процесс метастазирования можно разделить на 4 этапа:

1. Определенные опухолевые клетки приобретают характеристики эпителиально-мезенхимального перехода (EMT), диссоциируя и отделяясь от первичной опухоли, чтобы ускользнуть из этой области.
2. Диссоциированные опухолевые клетки проникают в окружающую строму, проникают и мигрируют через базальную мембрану, поддерживающую эндотелий местных кровеносных и / или лимфатических сосудов.
3. Диссоциированные опухолевые клетки пересекают ЕСМ (Внеклеточный матрикс (extracellular matrix, ECM) — внеклеточные структуры ткани), что приводит к интравазации. Это включает распространение опухолевых клеток в отдаленные органы через кровеносные или лимфатические сосуды. Эти опухолевые клетки могут затем образовывать новую опухоль в других органах или тканях (вторичная опухоль) посредством перехода от мезенхимы к эпителию (MET), что является еще одним механизмом, который делает возможной метастатическую колонизацию (новообразование), что противоречит EMT (например, повторная экспрессия E-кадгерина).
4. Последняя стадия покоя характеризуется вторжением опухолевых клеток, которые могут оставаться в молчании в течение многих лет в удаленном органе.

Фукоиданы поддерживают адгезию эндотелия путем связывания с рецепторами эндотелиальных клеток, особенно когда количество полисахаридов, которые обычно связываются с этими рецепторами, уменьшается, подтверждая, что фукоиданы обладают антиметастатическим действием и могут предотвращать EMT. Недавнее исследование продемонстрировало это с использованием фукоидана из F. vesiculosus, который способен ингибировать ЕМТ и, следовательно, является важным этапом в развитии метастазов. Кроме того, было показано, что фукоидан снижает активность или экспрессию рецепторов трансформирующего фактора роста (TGFR) in vitro и in vivo. Это блокирует процесс EMT и его морфологические изменения за счет активации эпителиальных маркеров, подавления мезенхимальных маркеров и снижения экспрессии репрессоров транскрипции, таких как SNAIL, SLUG и TWIST, которые впоследствии вызывают ингибирование миграции и инвазии. Более того, фукоиданы также способны снижать нижестоящие сигнальные события TGFR, включая SMAD2 / 3 и не-SMAD пути: AKT, ERK1 / 2 и фосфорилирование Focal Adhesion Kinase (FAK). Фукоиданы снижают белки TGFR за счет опосредованной убиквитинизацией протеасомного пути (UPP) деградации TGFR и за счет промотирования SMURF2 и SMAD7, которые конъюгированы с TGFR, что приводит к деградации TGFR. Посттранскрипционные механизмы также участвуют в контроле EMT и их взаимосвязи с передачей сигналов TGF-β через микроРНК (miR). В этом контексте фукоидан увеличивает экспрессию семейства miR-29, которая подавляет экспрессию DNMT3B , что приводит к повышенной регуляции гена-супрессора опухоли MTSS1 . Этот фукоидан также подавляет передачу сигналов TGF-β, увеличивает экспрессию E-кадгерина, снижает экспрессию N-кадгерина ADAM12 и PTEN и, наконец, предотвращает деградацию ECM за счет сверхэкспрессии TIMP-1 и снижения экспрессии ферментов матриксной металлопротеиназы MMP2 и MMP9, секретируемых раковые клетки, чтобы разрушить ECM и вызвать миграцию клеток. Кроме того, было показано, что олиго-фукоидан, ингибирует передачу сигналов хемокина CCL2, который обладает хемоаттрактантной активностью в отношении моноцитов, Т-клеток, тучных клеток и базофилов и способствует инвазии и метастазированию посредством передачи сигналов JAK-STAT и MAPK пути. Следовательно, это ингибирование CCL2 вызывает воспалительный ответ, противоопухолевый иммунитет и сохранение тканей во избежание метастазирования и ангиогенеза. Другим примером является фукоидан, который оказывает антиметастатическое действие на клетки рака печени, инактивируя интегрин αVβ3 и предотвращая образование инвадоподий.

Другой характеристикой метастазирования является вовлечение в процесс миграции и инвазии клеток через ECM. Поскольку фукоиданы имеют структурное сходство с гепарином, эти полисахариды не только обладают антикоагулянтными свойствами, но также способны снижать экспрессию и активность матриксных металлопротеиназ, что приводит к неспособности опухолевых клеток пересекать стенку капилляров. Например, фукоидан ингибирует рост, миграцию, инвазию и адгезию клеток in vitro, вероятно, путем подавления оси VEGFC / VEGFR3, инактивации пути NF-kB и повышения уровня белка TIMP. Другие фукоиданы снижают уровни экспрессии MMP2 дозозависимым образом и подавляют сигнальный путь PI3K / Akt / mTOR. Фукоидан Laminaria japonica снижает миграционные и инвазивные свойства моделей клеток тройного отрицательного рака молочной железы (TNBC), подавляя активацию путей MAPK и PI3K, а затем подавляя передачу сигналов AP-1 и NF-κB. Кроме того, было показано, что этот фукоидан ингибирует микрометастаз на модели трансгенных рыбок данио in vivo. Гипоксия в микросреде опухоли — еще одно явление, которое может привести к метастазированию. Фукоидан подавляет гипоксию в раковых клетках за счет ядерной транслокации, активности HIF-1α и снижения уровней фосфорилированного-PI3K (p-PI3K), p-Akt, p-mTOR, p-ERK, NF- κB, MMP-2 и MMP-9, но повышенные уровни TIMP-1. Кроме того, этот фукоидан может снижать уровни VEGF-C и HGF.

Первоисточник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7281670/